El origen de esta raza se pierde en la noche de los tiempos. Desciende ciertamente del Mastín del Tíbet que, a través de los Molosos, criados por los griegos tan queridos por Alejandro Magno- llegó en los tiempos de la magna Grecia a las costas de la región de la Campania italiana. Estos perros fueron criados con pericia por los romanos que los emplearon para el combate y como guardianes. De aquí la conocida definición de "belicosos" (pugnaces).

La historia del Mastin Napolitano sigue los pasos de la del imperio romano. Con la caída de este último, aquellos colosos casi desaparecieron. Sólo se salvaron pocos ejemplares conservados muy celosamente por algunos criadores entusiastas, gracias a los cuales este "monumento" ha podido llegar hasta nosotros. El último "toque" ha sido dado por el conocido cinólogo y escritor Piero Scanziani que, en la inmediata postguerra, recuperó espléndidos ejemplares que, seleccionados con cuidado y pericia dieron notables resultados. Desde entonces, no resulta exagerado decir que el Mastín napolitano ha experimentado un cierto auge, especialmente en Italia, que ha llegado también a atravesar sus fronteras.